MCS分类：基于API选择合适的药物制剂工艺

来源 ：药渡

撰文：Ms.Modern   编辑：安非他命

BCS系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构，根据药物溶解性、肠道渗透性，药物被分为以下四类：

• 第一类：高溶解性、高渗透性

• 第二类：低溶解性、高渗透性

• 第三类：高溶解性、低渗透性

• 第四类：低溶解性、低渗透性

当涉及到口服固体常释制剂中活性成分（API）在体内吸收的速度和程度时，BCS分类系统主要考虑其溶解性、渗透性、制剂溶出度这三个关键因素。

到目前为止，BCS系统已是国际公认的生物药剂学分类系统，药物根据BCS系统分为四类，大多数时候是为豁免做准备，如CFDA规定满足一定要求的药物BCS I和BCS III可申请BE豁免。但除了为药物争取BE豁免外，BCS分类系统对药物的早期开发也有帮助——便于早期项目开发的难易程度评估、便于分析方法的合理开发等。在项目早期，从项目开发难易顺序来看，一般认为，BCS IV＞BCS III > BCS II > BCS I，即BCS I类相对开发容易，BCS IV开发难度系数最高。

然而，在实际的制剂开发过程中，除了药物的溶解性、渗透性这两个基本属性对项目的开发有重要意义外，还有一些其它属性我们需要了解，如：PSD（Particle Size Distribution，粒径分布，以下简称“PSD”）、晶型、晶癖等，小编这里统称为“可生产能力性”。PS小、针状API在生产过程中存在较高的粘冲风险，多晶型且稳定性不好的药物在生产过程中可能存在转晶而最终影响产品质量、目标剂量低（如低于1mg）在生产中可能存在均匀度问题而最终影响产品质量，这些均属于可生产能力性差的药物。

事实上，目前属于可生产能力性差的药物占大多数，大部分研究者可能在项目早期阶段借助自身的经验识别出未来的潜在风险，但因自身经验的局限性，个体往往不能识别出全部的风险，并且也有些研究者缺乏这种经验，从而加重了药物开发的失败率和成本、时间，甚至在生产时因出现某些未曾预想到的问题（如压片过程中的粘冲）而影响生产进度的同时也影响着其它项目的正常运行。

对于可生产能力性差的药物，一般可通过增加功能性辅料或者通过制粒方式改善其可生产性能力，仅通过增加辅料即可实现良好的可生产性的工艺为直混工艺，需通过制粒改善的工艺可以是干法制粒或者湿法制粒，这三种生产工艺是目前用得最普遍的。

图1：三种常用工艺的基本工艺流程图

为此，效仿BCS的分类系统，根据不同生产工艺类型对其进行分类：

• MCS I：直压工艺DC（direct compression）

• MCS II：干法制粒DG (dry granulation)

• MCS III：湿法制粒WG (wet granulation)

• MCS IV：其它OT (other technologies)

 MCS I：直压工艺DC

从上面的图可看出，直压工艺比DG、WG相对简单，只有混合、压片两个主要工艺步骤。但也因其简单，所以对API的性质要求较高：粒径及粒径分布、颗粒形状。而为了不同批次间的可控性，对API的一致性要求高。理想的DC物料D10＞30um，D90≤1000um，且混合均匀度BU、粉体流动性、可压性均能符合要求。

 MCS II：干法制粒DG

干法制粒是内加物料混合后，需挤压、破碎、整粒而获得流动性更好的颗粒的制粒过程。从工艺上对比看，干法制粒比直压工艺DC稍微复杂，但对API某些特性方面没直压工艺DC那么苛刻，因为从工艺图上可看出，它比直压工艺DC多了几步可以用来修饰API缺陷特性的步骤。符合直压工艺工艺的物料基本上也可用于干法制粒，而且干法制粒对物料的流动性、堆密度等方面要求更宽广（相比直压工艺）。

干法制粒是一种投入少、效率高的制粒工艺，但它也存在不足的地方：物料经干法制粒后，通常其物料整体的可压性会损失一部分，而影响后续的压片工艺（可压性不足而导致硬度上不去），因此，最好增加处方中塑性辅料的占比（如微晶纤维素）。另外需注意的是，干法制粒存在较严重的漏粉问题，且成粒率不高，细粉较多，通常需要经过多次制粒，加剧了后续压片工序的难度（制粒次数越多，可压性损失越多）。

 MCS III：湿法制粒WG

湿法制粒是指在药物粉末中加入水溶性粘合剂，靠水溶性粘合剂的桥架或粘结作用而使粉末聚结在一起的制粒方法。整体上，经湿法制粒后的颗粒圆整、均一性好，且具有较好的可压性。但湿法制粒的工艺相比于直压工艺DC和干法制粒DG要更复杂，工艺步骤和工艺参数均更多（这个从上面的流程图对比中也可以看出来），且制粒后的颗粒需经干燥去除水分后才能进行后续工序，能耗相对大；但它的好处是对物料的可生产能力性要求低。

湿法制粒目前用得最多的当属于高剪切湿法制粒，具体可参见 制剂干货 | 关于高剪切湿法制粒的经验浅谈（点击可跳转药渡过往文章）。

 MCS IV：其它技术OT

对于不属于上述MCS I、MCS II、MCS III类的工艺，其余方法统归为MCS IV类，这一类技术工艺主要是上述三种常规工艺满足不了要求，而采用的特殊工艺手段，以此来提高药物的生物利用度和可生产性，此处以载药量高、对湿敏感的药物为案例。

载药量高的药物不推荐使用干法制粒，而对湿敏感的药物不适合湿法制粒，那么，载药量高、又对湿敏感的药物，如何选择工艺呢？这里推荐熔融制粒：脂质辅料在固体颗粒之间充当粘合剂（随着温度逐渐升高至脂质辅料熔点时，其熔化后均匀粘附、混合其它物料，最终形成颗粒）。

结语
MCS分类系统是根据API的可生产能力性，科学、合理地选择合适的工艺，而不再仅仅依赖于个人或研究机构的经验，不仅可有效降低开发过程中的试错率以及时间成本，还能提高审批机构的审批效率，加快药物的上市进程，早日为患者带来福音。 

参考资料：

1.CDE：《人体生物等效性试验豁免指导原则》

2.嘉法师https://www.gattefossechina.cn/html/ jfs/pharmaceuticals /formulationTechnologies /process /4/C/1/I7R17LJ.html

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